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Funding: the Science and Technology Foundation of Guizhou Province, No. [2014]2132; Special Science Foundation for Excellent Young Talents of Guizhou Province, No. [2015]05; the Science and Technology Projects of Guizhou Province, No. [2016]7221; Doctoral Foundation of Guizhou Normal University in 2014

Li Ying, Studying for master’s degree, School of Mechanical and Electrical Engineering, Guizhou Normal University, Guiyang , Guizhou Province,China

Corresponding author:Wu Quan, Ph.D., Associate professor, Master’s supervisor, School of Mechanical and Electrical Engineering, Guizhou Normal University, Guiyang , Guizhou Province,China

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文题释义：

镁骨组织工程支架：一种以可降解金属镁为原材料的多孔性人工细胞外基质，伴随着支架的降解，骨组织细胞能与支架结合实现骨组织再生。

3D打印技术：一种以数字模型文件为基础的增材制造工艺，在计算机控制下，通过逐层打印的方式构造实体。采用3D打印技术可实现支架结构与性能可控制备。

李莹，女，1991年生，江西省饶市人，汉族，贵州师范大学在读硕士，主要从事增材制造技术及其应用、机械CAD/CAE研究。

稿件接受：2017-09-30

0 引言 Introduction骨组织工程能有效解决传统骨缺损修复中供源短缺、排异感染和免疫缺陷等问题，具有极大的医疗价值[1-2]。支架是骨组织工程3要素之一[3]，不仅要诱导细胞分化和附着，还要提供力学支撑，因此，支架的研究对于骨缺损修复具有重要意义。可降解吸收骨支架的研究与应用被认为是临床治疗的一次革命，有效避免了传统非降解植入材料带来的二次手术损伤和并发症[4-5]。目前研究较多的可降解材料主要为聚合物和磷酸钙基陶瓷材料等[6-7]，分别存在组织相容性差和韧性太低等问题。针对传统材料的局限性，镁具有其他材料无法比拟的优点：①良好的生物相容性[8]，是人体常量元素之一，参与体内代谢过程；②良好的力学相容性[9]，密度和弹性模量接近自然骨，可有效缓解应力遮挡效应；③可降解性[10]，因其低的标准电极电位，易发生腐蚀反应，且不会引起体内中毒；④镁的资源丰富，价格相对低廉。因此，镁是一种潜力巨大的新型骨组织工程支架材料。传统的支架制备方法包括颗粒滤除法、冷冻干燥法、静电纺丝法等[11-13]，可实现高分子、陶瓷等生物材料多孔支架的制备，目前对于制备多孔镁支架的研究鲜有报道。Witte等[14]、Zhang等[15]和Tan等[16]分别采用铸造法、粉末冶金法和激光加工等方法制备多孔镁支架，并研究了支架的力学及生物学性能，但这些方法制备的支架在结构的精确性和孔洞的连通性等方面存在明显问题。3D打印技术为增材制造的一种，通过逐层堆积材料的方式构造实体，具有结构精确可控的工艺特点[17-19]，其高柔性、高集成性的成形效果为医疗器械的制造提供了新的工艺模式和潜在发展方向[20]，尤其在加工骨支架内部微孔结构和控制孔隙率等方面具有显著优势，有效弥补了传统工艺的不足[21-22]。Zhang等[23]、Yang等[24]分别采用3D打印技术制备了多孔生物玻璃支架和壳聚糖支架，因此实验将3D打印技术用于多孔镁支架的可控制备，研究打印参数对支架成形的影响，并探讨镁支架的力学性能与降解性能。1 材料和方法 Materials and 设计 材料学体外研究 时间及地点 实验于2015年9月至2017年6月在贵州师范大学-贵州省人民医院数字骨科联合实验室完成 材料 镁粉购自上海巷田纳米有限公司；2-羟乙基纤维素购自Sigma公司；聚乙二醇6000、三油酸甘油酯、氯化钠购自国药公司；氨水购自重庆江川化工集团有限公司；无水乙醇购自重庆川东化工有限公司；扫描电镜(Phenom Pro)购自上海复纳科学仪器有限公司；X射线衍射仪(X’Perd PRO)购自荷兰PANalytical公司；高温烧结管式炉(GWL-1200)购自洛阳炬星窑炉有限公司；万能材料试验机(CTM-2050)购自上海协强科技有限公司；恒温振荡摇床(SHA-B)购自常州天瑞仪器有限公司；精密电动搅拌器(JJ-1)购自江苏鸿科有限公司；电子天平(FA2004B)、pHS-3C型pH计购自上海佑科有限公司 实验方法1.4.1 浆料的制备 以去离子水为溶剂，加入3%(与总质量比)的2-羟乙基纤维素、0.5%(与总质量比)的聚乙二醇，待完全溶解加入氨水，调节溶液pH值至10-11，再加入18%(与总质量比)的无水乙醇和少量的三油酸甘油酯，搅拌至胶水状，之后少量多次地加入镁粉，在室温下搅拌120 min至完全均匀，制得固/(固+液)质量比为65%的均匀浆料 多孔镁支架的制作 利用美国 Siemens PLM Software 公司开发的Unigraphics NX8.5软件建立支架的三维模型，如图1A所示，尺寸为10 mm×10 mm×10 mm，丝直径φ=520 μm，丝间距?l=1 000 μm，层间距?z=350 μm。将制备的打印浆料装入气动挤出式3D打印系统的料桶内，在气压的推动下浆料从喷头挤出，同时喷头在计算机控制下按三维模型的路径在工作平台上运动，实现浆料的逐层堆叠，完成实体成形，如图1B所示。根据三维模型，选择打印参数为：喷头内径D=520 μm，料桶内气压P=150 kPa，喷头移动速度vt=200 mm/min。支架经常温真空干燥72 h后在氩气保护下烧结，最终得到具有一定力学强度的镁支架。具体烧结工艺为：以5 ℃/min速率由室温缓慢升温至400 ℃，保温2 h，再以10 ℃/min的速率升温至550 ℃，保温1 h，最后随炉冷却至室温 试样的表征形貌观察：将多孔镁支架在无水乙醇中超声震荡清洗1 h，再经常温真空干燥72 h。从中间剖开支架，采用扫描电子显微镜观察试样的外表面、横截面的形貌。物像分析：用X射线衍射仪对烧结前后的材料粉体进行物相分析，以确定其物相组成及烧结过程中是否产生相转变。采用Cu靶Ka射线，电压40 kV，电流200 mA。孔隙率测试：采用阿基米德排水法测量多孔镁支架的孔隙率[25]。取经超声清洗和干燥处理后且体积规则的试样，选择乙醇作比重液，将试样浸泡在乙醇中足够时间，抽真空至无气泡，使得试样的孔道被乙醇充分填充，然后将试样取出，测量试样浸泡前后的相关参数，通过公式(1)计算支架的孔隙率：式中：Pk为样品的孔隙率；mw为试样浸入乙醇后的质量；md为试样干质量；V0为试样的几何体积；ρw为乙醇的密度。力学性能分析：取烧结处理后的多孔镁支架，用水砂纸打磨至1 200号，然后用超声清洗并干燥。利用万能材料试验机对试样进行静态压缩力学性能测定，加载方向垂直于打印平面，加载速率为0.5 mm/min。体外降解实验：生物环境降解实验采用9 g/L的生理盐水，将试样在温度为(37.)℃，振荡转速为1.25 r/s的恒温振荡摇床中培养，试样表面积与浸泡液比值为0.2 cm2/mL。浸泡时间分别为1，3，5，7，15，20，25和30 d，采用电子天平称试样质量，并用pH计测量浸泡液的pH值。通过式(2)计算支架的平均降解速率[26]：式中：m0为试样的初始质量(g)；mt为降解t周后试样烘干的质量(g)；ρ为金属密度(g/cm3)；s为试样原表面积(cm2)；t为浸泡时间(h) 主要观察指标 多孔镁支架的宏观和微观形貌、力学性能及降解性能 统计学分析 各组实验独立重复5次，采用EXCEL 2010统计软件进行分析处理所得的全部实验数据。2 结果 多孔镁支架的外观结构、微观形貌与孔隙率 支架的多孔结构可为细胞提供附着的场所和营养物质交换的通道[27]。如图2所示为多孔镁支架的三维结构轮廓，观察到支架由规则圆柱状丝条堆积而成，测得丝径与孔隙均为(450±50)μm，侧面孔为矩形，长×宽≈500 μm×300 μm，层与层之间存在(50±5)μm的重叠。宏观结构中存在规则均匀、连通性好的孔洞，形成一级孔隙；微观结构中均匀分布微米级的孔洞，形成二级孔隙，该级孔隙主要是由于支架烧结过程中，有机物挥发而镁晶粒未能及时填充造成。通过阿基米德排水法测得支架的孔隙率为(65.)%。研究表明当支架孔隙为200-500 μm时，有利于微血管和骨细胞的长入与附着，促进新骨生成与重建，以及加快营养物质代谢[28]，故实验制备的双层次孔隙结构的支架满足仿形、物质交换、细胞增殖的要求 多孔镁支架烧结前后的物相分析 图3所示为多孔镁支架烧结前后的X射线衍射分析图谱，经过对2个图谱主要波峰对比可知，烧结前后主要物相为镁，由于镁易氧化，烧结后生成少量的氧化镁，最终得到结晶度较高的多孔镁支架 多孔镁支架的力学性能 在高温烧结过程中，支架的有机物和水分挥发，镁颗粒致密和结晶，使得支架具有一定的力学强度。图4为孔隙率为(65.)%的支架在不同烧结温度下的扫描电镜微观形貌，在450，500 ℃较低温度下，镁颗粒粒径小，形成的烧结颈小，周围存在相当大的空隙，烧结进行得不充分(图4A，B)；随着烧结温度的升高，在550 ℃条件下，镁颗粒之间结合力呈现出极大值，提高了颗粒间的联结强度，到一定保温时间，形成最大烧结颈，实现充分烧结(图4C)；温度继续升高到600 ℃，超过极大值温度后，出现气孔微增的倾向，同时晶粒增大，比表面能降低，不利于颗粒之间的联结，表现为材料的致密程度下降，造成过烧的现象(图4D)。取不同高温烧结下孔隙率(65.)%的多孔镁支架进行抗压强度测试，550 ℃时平均抗压强度最大，达到(0.)MPa，力学性能满足松质骨所需0.2-80.0 MPa的要求[29]。任意选取一支架的压力-位移曲线如图5所示，位移逐渐增大的过程中压力突然下降，表明支架局部发生断裂，之后又开始上升，表明支架局部断裂未导致整体失稳，能为细胞生长和繁殖提供必要的强度支撑[30-31] 多孔镁支架的降解性能 图6显示在降解过程中，支架表面微观形貌随时间的变化情况，从第5天开始，支架表面出现网状裂纹与点蚀坑，表面同时附着细短的针状团聚物；到30 d时，裂纹变宽、点蚀坑变大，团聚物变粗大，形成疏松的沉积层，同时采用能谱测试了材料腐蚀表面的元素组成。采用X 射线衍射仪测定腐蚀表面的物相组成，表明该团聚物主要为Mg(OH)2，该疏松沉积层的面积一直随时间延长而增加，见图7。图8为依据式(2)计算得到的支架平均降解速率变化曲线，随着浸泡时间的延长，支架降解不断的进行，降解速率逐渐趋于平稳，平均降解速率为(10.)mm/年。图9为支架降解过程中浸泡液pH值随时间的变化曲线，0-5 d，随着浸泡时间的延长，浸泡液的pH值逐渐增大，说明支架降解产生的碱性降解产物主要在这个阶段从支架扩散到溶液中；5 d后趋于平稳，pH值保持在10.。3 讨论 Discussion3D打印支架过程中，影响支架成形质量的因素较多。喷头的流量是决定浆料连续出丝和丝形状自持性的首要因素。从喷头中取一小段圆柱形的的流体作为研究对象，建立力学平衡方程式(3)、(4)，由流量公式(5)得喷头的流量与浆料的黏度、喷头的直径及长度、气压值等有关。图1 多孔镁支架制备过程Figure 1 Preparation of the porous magnesium scaffold图注：图中 A为建立的仿生骨支架三维模型；B为支架成形过程。 φ为丝直径，?l为丝间距，?z为层间距。图2 多孔镁支架的显微形貌图Figure 2 Microstructure of the porous magnesium scaffold图注：图中A为支架的截面图，明显地观测到均匀圆柱丝状截面，层与层之间存在重叠部分；B为支架的俯视形貌图，呈现矩形孔洞结构，孔隙连通均匀。图3 多孔镁支架烧结前后材料的X射线衍射图谱Figure 3 X-ray diffraction patterns of the porous magnesiumscaffold before and after sintering图注：图中A为烧结后的镁支架，B为烧结前的镁支架，烧结后的镁支架生成少量的氧化镁。图4 不同烧结温度下多孔镁支架的扫描电镜形貌(×2 000)Figure 4 Scanning electron microscope images of the porous magnesium scaffold sintered at different temperature (×2 000)图注：图中A为450 ℃烧结温度，颗粒间存在大孔隙；B为500 ℃烧结温度，形成小的烧结颈；C为550 ℃烧结温度，镁颗粒致密，形成最大烧结颈，充分烧结；D为600 ℃烧结温度，晶粒比表面能降低，联结能力下降。图5 烧结温度550 ℃时多孔镁支架的压力-位移曲线Figure 5 The load-displacement curve of the porous magnesium scaffold sintered at 550 ℃图注：在550 ℃烧结条件下，支架的抗压强度为0.87 MPa，满足松质骨的力学性能。图6 随降解时间镁支架表面微观形貌的变化和降解表面的能谱分析图Figure 6 Surface morphology of the porous magnesium scaffold and energy spectrum analysis of the degradation products on the scaffold surface over the soaking time图注：浸泡5 d后，支架表面出现网状裂纹与点蚀坑(图A-1)，表面附着细短的针状团聚物(图A-2)；浸泡30 d后，裂纹变宽，点蚀坑变大(图B-1)，团聚物变粗大，形成疏松的沉积层(图B-2)；C为对图B-2支架表面团聚物的能谱分析，支架的降解物质元素主要为Mg、O。图7 多孔镁支架腐蚀表面的X射线衍射图谱Figure 7 X-ray diffraction patterns of the porous magnesium scaffold after degradation图注：支架表面团聚物降解主要产物为Mg(OH)2。图8 多孔镁支架降解过程中平均降解速率与时间的关系曲线Figure 8 Relationships between the soaking time and the average degradation rate of the porous magnesium scaffold图注：随着浸泡时间的延长，支架降解不断进行，降解速率逐渐趋于相对平稳。图9 多孔镁支架降解过程中浸泡液pH值与时间的关系曲线Figure 9 Relationships between the soaking time and pH value of soak solution during the degradation of the porous magnesium scaffold图注：浸泡0-5 d，浸泡液的pH值逐渐增大；5 d后趋于平稳，pH值保持为10.。式中：r为流体半径；ΔP为流体上下静压力差；ρ为浆料密度；g为重力加速度；L为流体高度；τ为单位表面积上的剪切力；μ为浆料黏度；Q为流量；R喷头的直径。在挤出的浆料流量一定时，喷头移动的速率、层间距等都影响支架的孔洞形貌。在打印过程中需调整合适的喷头移动速度，因为利用丝具有的延展性构造出孔洞形状，所以如果喷头速度慢，丝未能延展；而速度快，出丝后没有足够的时间定型，这两种情况都将造成孔洞失形；再次控制打印过程中的层间距，避免因距离小孔洞闭合，而距离大造成丝与丝间的轻接触，降低了支架强度。打印过程中研究各参数的最优组合，可提高支架形貌的精确性。支架的力学强度主要取决于2个因素：一是材料的性质；二是支架的结构形式，包括孔洞、缺陷和微观组织及其分布。在材料确定的条件下，首先仿生设计支架的孔洞形状和孔洞走向，实现支架三维结构的优化，然后将打印的实体进行烧结，实现颗粒的结晶，提高微观组织的致密性，最终支架获得较好的力学强度。此次实验制备的镁支架具有单晶胞元仿生结构，矩形孔洞分布均匀且比表面积大，经烧结实现支架致密的同时，形成的微孔虽然降低了支架强度，但提高了连通性。研究表明Schwarz型支架和拓扑单元型支架都具有较高的孔隙率和良好的机械性能。骨细胞在镁支架上附着和生长的同时，支架在体内降解[32-33]，因此系统地探究支架的降解规律尤为重要。镁在生理盐水中降解时，主要以镁与水的电化学反应方式进行，损伤形态主要是裂纹和点蚀坑[34-35]，反应方程式(6)如下:在支架降解过程中，镁与水发生化学反应时有OH-产生和H2析出，所以溶液pH值会增大，支架表面形成一层白色物质Mg(OH)2，该氧化膜层具有一定防腐作用[36]，使得降解速率下降，之后氧化膜会与溶液中Cl-发生反应，膜层被破坏，且Cl-直接对镁产生腐蚀，生成的MgCl2溶解于浸泡液中，最终降解速率与浸泡液的pH趋于平稳。研究表明支架的降解速率与处理工艺、孔隙率、晶粒细化程度及植入部位等因素有关，通常临时植入器件要求90 d到1年的服役时间[37]，此次研究镁支架的平均降解速率为(10.) mm/年，适用于短期植入器件的要求。此次研究采用3D打印技术制备的多孔镁支架具备双层次孔隙结构，具有高度连通和孔隙可控的特点。当孔隙为(450±50) μm，孔隙率为()%时，其抗压强度达(0.)MPa，满足骨组织工程对支架性能的要求。需进一步研究活细胞与支架的生物相容性，同时如何提高镁支架的力学强度和控制降解速率是今后研究的关键。未来3D打印将从多种细胞与生长因子的交互作用、支架的活性维持等方向深入应用于骨组织工程中。致谢：感谢贵州航天测试计量研究所在力学性能测试中给予的帮助。作者贡献：第一作者进行实验实施，第二作者进行实验设计和评估，第三、四、五作者进行相关测试，第一作者成文，第二作者审校。第一、二作者对文章负责。经费支持：该文章接受了“贵州省科学技术基金项目(黔科合J字[2014]2132号) ”、“贵州省优秀青年科技人才培养对象专项资金(黔科合人字[2015]05号)；“贵州省科技计划项目(黔科合LH字[2016]7221号) ”；“贵州师范大学资助博士科研项目(2014)”的资助。所有作者声明，经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。利益冲突：所有作者共同认可文章无相关利益冲突。伦理问题：未涉及伦理问题。文章查重：文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经国内小同行外审专家双盲外审，符合本刊发稿宗旨。作者声明：第一作者对研究和撰写的论文中出现的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(包括计算机数据库)记录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁，可接受核查。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。开放获取声明：这是一篇开放获取文章，文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。根据《知识共享许可协议》“署名-非商业性使用-相同方式共享3.0”条款，在合理引用的情况下，允许他人以非商业性目的基于原文内容编辑、调整和扩展，同时允许任何用户阅读、下载、拷贝、传递、打印、检索、超级链接该文献，并为之建立索引，用作软件的输入数据或其它任何合法用途。4 参考文献 References[1]Sen MK,Miclau iliac crest bone graft: should it still be the gold standard for treating 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